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SOSTANZE D'ABUSO
 
DIPENDENZA, TOLLERANZA, ASTINENZA PARTE 3

La condizione imprescindibile per poter parlare di dipendenza fisica dalle sostanze psicoattive è che si verifichi una sindrome astinenziale, al momento dell'interruzione dell'assunzione, dopo l'impiego protratto della sostanza stessa.
Un'ipotesi cruciale rispetto all'insorgere dell'astinenza da oppiacei è stata formulata molti anni orsono da Gold e Kleber (Gold et al., 1979) che riferirono al locus coeruleus, e alla sua iperattività adrenergica, sottratta all'inibizione oppioide, l'espressione della sintomatologia connessa all'interruzione dell'assunzione di eroina in soggetti dipendenti: il deficit di secrezione degli oppioidi endogeni, che sarebbe indotto dalla prolungata assunzione di oppioidi esogeni, comporta una incapacità al controllo della sintomatologia prodotta dal release di catecolamine nel coeruleus. Sulla base di questa ipotesi da molti anni viene impiegata la clonidina, agonista alfa-adrenergico presinaptico capace di controllare il release di catecolamine, per il trattamento della crisi di astinenza da oppiacei (Kleber et al., 1987; Gerra et al., 1995; Gerra et al., 2000).
Che la prolungata assunzione di oppiacei possa inibire la sintesi degli oppioidi endogeni, con conseguenze sull'astinenza, è stato dimostrato verificando addirittura la interferenza della morfina sulla espressione del gene che codifica per la pro-oppio-melanocortina (POMC) e sui livelli di beta-endorfine e di encefaline (Wardlaw et al., 1996).
Più recentemente solo il coinvolgimento del locus coeruleus è stato messo in discussione, con ulteriori ipotesi che chiamano in causa, nel produrre la crisi astinenziale da oppiacei, anche la sostanza grigia periacqueduttale e strutture indipendenti dal sistema noradrenergico (Christie et al., 1997). L'amigdala, considerata da alcuni coinvolta nei meccanismi dell'astinenza, non sembra partecipare appieno allo scatenarsi dell'astinenza (Jones and Barr, 2001).
L'iperattività dei neuroni noradrenergici nel coeruleus sembra connessa con alterazioni del sistema recettoriale NMDA: gli aminoacidi eccitatori (glutammico e aspartico) giocherebbero un ruolo fondamentale sia nello sviluppo della dipendenza, che nella induzione dei sintomi astinenziali (Tokuyama et al., 2000). L'espressione dei segni d'astinenza precipitati dal glutammato o dal naloxone è stata completamente bloccata in condizioni sperimentali dagli antagonisti dei recettori NMDA, suggerendo di nuovo l'esistenza di un meccanismo post-sinaptico recettoriale NMDA a sostegno della astinenza da oppiacei (Tokuyama et al., 2001).
Secondo altri Autori la sintomatologia astinenziale dagli oppiacei comprende una iperattività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), che a sua volta è connessa all'ipertono alfa-1-e alfa-2- adrenergico e che può associarsi ai sintomi soggettivi e alla disforia che accompagnano la sintomatologia più tipica dell'astinenza da oppiacei (Laorden et al., 2000).
E ancora, occorre immaginare che il release di catecolamine, serotonina, acido glutammico e GABA, verificato nel locus coeruleus in condizioni astinenziali, non è un meccanismo specifico, ma comune, in risposta a diverse altre modalità di stress o di attivazione relativamente alla percezione del dolore (Singewald and Philippu, 1998).
Infine, anche la "cascata" dell'acido arachidonico, con il coinvolgimento delle prostaglandine e dei leucotrieni, sembra avere un ruolo nell'astinenza da oppiacei (Capasso, 1999).

Astinenza da cocaina

Per ciò che concerne l'astinenza da cocaina che non presenta elementi "fisici" consistenti, la disforia, il craving e la condizione di anedonia che si presentano dopo l'interruzione dell'assunzione della cocaina stessa, sarebbero connesse a diverse alterazioni delle monoamine cerebrali.
Già dopo sette giorni di esposizione alla cocaina, si sono verificate nell'animale da esperimento alterazioni dell'attività dei neuroni dopaminergici, con ridotta funzione delle vie dopaminergiche ventro-tegmentali (Lee et al., 1999). Allo stesso modo alterazioni recettoriali sia post-sinaptiche che a carico degli autorecettori presinaptici dopaminergici, possono essere connesse con lo sviluppo dell'astinenza da cocaina (Davidson et al., 2000).
Anche nei soggetti umani l'astinenza da cocaina può essere spiegata in relazione ai cambiamenti evidenziati nel sistema dopaminergico: i cocainomani mostrerebbero un'elevata concentrazione di siti del transporter per la dopamina, a dispetto di un ridotto numero di terminali dei neuroni dopaminergici. Tale condizione indurrebbe una riduzione della DA intrasinaptica extracellulare, con le conseguenze psichiche e comportamentali che si osservano nei cocainomani (Little et al., 1999).
Secondo altri gruppi di ricerca la cocaina e in genere gli psicostimolanti sarebbero capaci di alterare gli equilibri della dopamina e della serotonina nell'uomo (Battaglia and Napier, 1998), con l'instaurarsi di quel derangement che si esprime nel quadro sintomatologico astinenziale. Nell'amigdala, la dopamina extracellulare, inizialmente ridotta durante l'astinenza da cocaina, mostra un incremento sia di base che in risposta alla somministrazione di cocaina dopo un mese dall'interruzione dell'assunzione della stessa (Tran-Nguyen et al., 1998).
In aggiunta alle alterazioni del sistema dopaminergico, verosimilmente connesse con i disturbi astinenziali, anche il sistema della serotonina sembra partecipare alle alterazioni associate all'astinenza. E' possibile che le alterazioni del tono dell'umore e la disforia tipicamente osservate nei cocainomani siano particolarmente correlate con un deficit del sistema serotoninergico. Nostri studi hanno evidenziato una ridotta risposta agli agonisti serotoninergici nei cocainomani durante la prima, la seconda e la terza settimana dalla sospensione dalla sostanza d'abuso (Haney et al., in press). D'altra parte non è del tutto chiaro se le alterazioni del sistema serotoninergico, rilevate alla sospensione della cocaina, si debbano attribuire all'azione della sostanza psicoattiva, al riassetto biochimico connesso con l'astensione dalla stessa oppure a condizioni preesistenti alla droga e associate alla personalità che caratterizzerebbero alcune tipologie di cocainomani rispetto ad altri (Buydens-Branchey et al., 1997). Una prognosi peggiore e una maggiore facilità alla ricaduta sembrano essere connessi con una ridotta risposta ai test serotoninergici.

Astinenza da alcool

Tra le forme di astinenza più studiate dal punto di vista biologico si può annoverare quella da etanolo. L'interruzione dell'assunzione di alcolici nel soggetto dipendente è associata a una caduta del tono gabaergico (Hunt, 1983) con una evidente difficoltà al controllo dell'ansia, a una iperattività del sistema degli aminoacidi eccitatori con il firing eccessivo dei neuroni stimolati attraverso i recettori NMDA.(Rommelspacher et al., 1991), nonchè ad una iper secrezione di catecolamine cui si possono attribuire i comuni sintomi astinenziali (Nevo and Hamon, 1995).
L'astinenza da alcool è connessa, inoltre, ad un deficit del sistema serotoninergico (Mirovsky et al., 1995) e ad una caduta del tono oppioide che, come si è visto, è strettamente coinvolto nell'azione neuroendocrina dell'etanolo (Nevo and Hamon, 1995). Proprio il desiderio di controllare lo stato di agitazione e di ansia, associato all'iperattività dell'NMDA e del sistema adrenergico, e l'esigenza di fruire nuovamente della gratificazione ottenuta attraverso lo stimolo dei peptidi oppioidi, sostiene l'urgenza di bere durante l'astinenza e costituisce l'insieme di fattori biologici del craving.

Astinenza da benzodiazepine

Anche gli ansiolitici prescrivibili, come le BZD, inducono una crisi astinenziale alla sospensione dopo un trattamento protratto, e questo si pone in relazione con ben precise alterazioni neurorecettoriali che si sono instaurate durante l'assunzione cronica. La crisi astinenziale è più consistente per le BZD a più breve emivita, e comporta sintomi specifici, differenti dal comune ripresentarsi dell'ansia e dell'insonnia. L'astinenza da BZD comporta evidentemente una alterazione del complesso macro-molecolare del GABA, con i processi di uncoupling, di cui si è detto a proposito della tolleranza, che rendono il sistema insensibile non soltanto alle BZD, ma anche ai ligandi endogeni anti-ansia (Pelissolo, 1995). Anche per l'astinenza da BZD, inoltre, la disfunzione temporanea del complesso gabaergico corrisponde ad alterazioni della funzione dei recettori NMDA (Koff et al., 1997).

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